Kelias vingiuoja aukštyn į Montšoviną (pranc. Montchavin), įsikūrusį Prancūzijos Alpėse 1250 metrų virš jūros lygio. Šis kadaise ramus kalnų kaimelis, aštuntajame dešimtmetyje tapęs slidinėjimo kurortu, dabar nusėtas mediniais kotedžais ir įsikūręs milžiniško slidinėjimo komplekso „Paradiski“ – vieno didžiausių pasaulyje – centre.
Slidininkams ir alpinistams gerai žinomas Montšovinas taip pat pritraukė medicinos tyrėjų dėmesį - kaip vieta, kurioje pasitaiko itin neįprastas pražūtingos neurologinės ligos – amiotrofinės lateralinės sklerozės (ALS) – dažnumas.
ALS, kurią sukelia progresuojantis nervų funkcijos praradimas galvos smegenyse, nugaros smegenyse ir galūnių bei krūtinės ląstos motoriniuose neuronuose, vedantis prie paralyžiaus ir mirties, yra reta ir gana tolygiai pasiskirsčiusi visame pasaulyje: kiekvienais metais ja suserga du ar trys žmonės iš 100 000. Ir nors Montšoviną žiemą ir vasarą užplūsta lankytojų, visus metus čia gyvena tik keletas šimtų žmonių - o kaimyniniai kaimai nėra daug didesni, todėl tikimybė, kad artimiausioje aplinkoje bus rasta daugiau nei keli ALS pacientai, yra labai maža. Vis dėlto gydytojai pranešė apie 14 atvejų.
Susiję straipsniai
Pirmoji kaimo pacientė, kuri sukėlė įtarimų neurologei Emmeline Lagrange, vadovavusiai šio reiškinio tyrimui, buvo moteris, kuriai buvo beveik keturiasdešimt metų, ji buvo kilusi iš Lenkijos, dirbo slidinėjimo instruktore ir keltuvo bilietų tikrintoja, o ne sezono metu – vietos turizmo biure. Tai buvo 2009-ieji metai.
Montšovino gydytojas nukreipė moterį pas E. Lagrange, kuri praktikuoja Grenoblio universitetinėje ligoninėje, esančioje už 135 kilometrų nuo kaimo. E. Lagrange diagnozavo ALS ir prisimena, kaip skambino Montšovino gydytojai paaiškinti pasekmes: „Pirmas dalykas, kurį ji pasakė, buvo - aš tikrai žinau, kas tai yra. Tai ketvirtas atvejis kaime. Mano kaimynė mirė nuo ALS prieš 20 metų, o dvi jos draugės vis dar serga šia liga.“
E. Lagrange nesitikėjo rasti kitų ALS atvejų šioje apylinkėje. Tačiau laikraščio straipsnis apie pastangas surinkti pinigų vyrui, kuriam reikėjo vežimėlio, atvedė ją prie dar vienos pacientės. Vaistininkas padėjo jai rasti dar vieną. E. Lagrange prisimena, kad buvo labai išsigandusi, kai atvejų skaičius išaugo: dar vienas 2009 m., trys 2010 m., du 2012 m., po vieną 2013, 2014 ir 2015 m., paskutinis – 2019 m. Galų gale ji nustatė 16 ALS atvejų - nors tik devyni vyrai ir penkios moterys sutiko dalyvauti tolesniuose tyrimuose. E. Lagrange pati ištyrė 13 iš jų. Jų amžius diagnozės metu svyravo nuo 39 iki 75 metų.
Dauguma jų Montšovine gyveno bent dešimtmetį, o kai kurie – visą gyvenimą. Dauguma buvo Prancūzijos gyventojai, tačiau buvo ir atvykėlių iš Lenkijos, Turkijos, Kanados bei Jungtinės Karalystės. Buvo viena sutuoktinių pora – jis buvo slidinėjimo instruktorius ir ne sezono metu dirbo miškininku, kilęs iš Montšovino, diagnozė jam buvo nustatyta 2005 m., kai jam buvo 63 metai; Ji dirbo restorane, o diagnozė jai buvo nustatyta aštuoneriais metais vėliau, kai jai buvo 67 metai. Laikydamiesi kalnų gyvenimo būdo, visi, išskyrus vieną, buvo labai fiziškai aktyvūs. Kai kurie gyveno čia ištisus metus, kiti – sezonais.
Įdomus dalykas apie ALS yra paslaptis, apgaubusi pagrindinę priežastį ar priežastis daugumoje atvejų. Tam tikru mastu liga yra paveldima, sudaranti net 10–15 procentų visų susirgimų, ir mokslininkai nustatė daugybę genų, lemiančių šiuos paveldimus atvejus. Be to, medicinos mokslininkai įvairiais būdais nustatė, kad rūkymo, oro taršos ir kai kurių pramoninių cheminių medžiagų poveikis yra susijęs su padidėjusia ALS rizika. Be to, JAV karo veteranai taip pat turi 50 procentų didesnę ALS riziką nei neveteranai. Vis dėlto, nėra nustatyta jokių galutinių priežasčių ir pasekmių.
E. Lagrange sužinojo, kad nė vienas iš Montšovino pacientų neturėjo ALS šeimos anamnezės, o iš 12 pacientų, kurių kraujas buvo ištirtas, nė vieno kraujyje nebuvo nustatyta ALS jautrumo geno. Todėl ji ir jos kolegos atkreipė dėmesį į aplinką. Jie ištyrė geriamąjį vandenį ir sodo dirvą, ieškodami toksinių medžiagų. Jie atsižvelgė į junginį, kurį slidinėjimo kurortai prideda į vandenį, išpurškiamą iš sniego gamybos mašinų. Jie atliko švino tyrimus, atsižvelgdami į netoliese esančią seniai uždarytą švino kasyklą. Jie išmatavo radono - radioaktyviųjų dujų, sklindančios iš dirvožemio ir akmenų, koncentraciją namų ūkiuose. Įvairiose vietose pasirodė užuominų, tačiau tyrėjai neatrado nė vieno akivaizdaus rizikos veiksnio, kuris būtų bendras visiems pacientams.
2017 m. E. Lagrange ir penki jo kolegos apibendrino savo išvadas straipsnyje „Didelio sergamumo ALS klasteris Prancūzijos Alpėse: bendra aplinka ir daugialypė ekspozicija“ aiškiai nurodydami, kad po aštuonerių metų tikro atsakymo nerasta. „Pacientai yra kaimynai ir patiria daug bendrų veiksnių, kai kurie iš jų žinomi dėl savo toksiškumo... Kiti veiksniai yra labiau tiriamojo pobūdžio“, – rašė mokslininkai. Tuo tarpu Prancūzijos sveikatos agentūros pareigūnai paskelbė savo analizę, teigdami, kad nerado jokių įrodymų apie bendrą rizikos veiksnį, ir kad ALS susirgimų klasteris „tikriausiai susijęs su atsitiktiniu atvejų pasiskirstymu“.
Žvelgdamas atgal, E. Lagrange prisimena: „Mes buvome sustoję. Nebeturėjome jokių idėjų.“ Tačiau mokslinėje santraukoje buvo viena frazė, kuri pasirodė esanti lemtinga: joje teigiama, kad šeši pacientai „valgydavo vietinius grybus“.
Įtartinų sėklų sala
Idėja, kad kažkas maiste gali sukelti ALS, atsirado ne iš niekur. Ji kilusi iš Guamo salos, kur Antrojo pasaulinio karo pabaigoje JAV medicinos mokslininkai užfiksavo neurologinės ligos epidemiją tarp salos vietinių čamorų, kurie dabar jau beveik išnykę. Epidemijos pikas buvo toks sunkus, o sergamumas – daugiau nei 100 kartų didesnis nei įprasta - ir toks sudėtingas, apimantis antrą neurologinį sutrikimą, žinomą kaip parkinsonizmas-demencija, kad JAV Nacionaliniai sveikatos institutai saloje atidarė tyrimų stotį, skirtą tirti šią ligą, žinomą kaip Vakarų Ramiojo vandenyno ALS-PDC.
Ilgą laiką daugybė tyrėjų siūlė įvairius ALS-PDC priežastinius paaiškinimus – nuo aliuminio dirvožemyje iki virusų, genetikos ir nenormalių, netinkamai susilankčiusių baltymų, vadinamų prionais. Diskusijos vis dar verda. Tačiau bene plačiausiai pripažinta teorija susijusi su cikūnų sėklomis - anksčiau saloje gausiai augo laukiniai cikūnai. Istoriškai čamorai vartojo slyvų dydžio, krakmolingas sėklas - arba įtraukdavo jas į vaistus. Kadangi jos yra nuodingos, tradicinis paruošimo būdas buvo smulkintas sėklas mirkyti kelis kartus keičiant vandenį, prieš sumalant jas į pastą ar miltus. Vis dėlto šis apdorojimo būdas nebūtinai pašalindavo visus toksinus - ir būtent čia slypi pavojus.
Pagrindinis cikūnų hipotezės – kad sąlytis su cikūnų sėklų toksinais ilgainiui gali sukelti ALS-PDC – šalininkas yra aplinkos neurobiologas Peteris Spenceris iš Oregono sveikatos ir mokslo universiteto JAV. Beveik keturis dešimtmečius jis ir jo kolegos tyrinėjo šį klausimą lauko sąlygomis, klinikoje ir laboratorijoje. Šiandien jie laiko Vakarų Ramiojo vandenyno ALS-PDC kilmę įvykių grandine, panašia į cheminės kancerogenezės, su vienu esminiu skirtumu: vietoj to, kad cheminė agresija pakeistų besidalijančios ląstelės DNR ir inicijuotų auglio augimą, ji pakeičia nervinės ląstelės, kuri nesidalija, DNR ir ją sunaikina.
P. Spenceris ir jo kolegos ypatingą dėmesį skiria cikūnų sėklose esančiam junginiui, vadinamam cikazinu. Organizme fermentas cikaziną paverčia metilazoksimetanoliu, arba MAM – labai reaktyvia medžiaga, kuri taip pat susidaro organizmui metabolizuojant hidraziną - lakų cheminį junginį, naudojamą raketiniame kure ir pramonėje.
V. Balkūno nuotr.
Eksperimentai rodo, kad MAM gali pakeisti DNR (prijungdamas žalingas, reaktyvias metilo grupes prie DNR komponento guanino). Nors organizmas taip pat turi fermentą, galintį atkurti šią žalą, suaugusio žmogaus smegenyse dažnai yra labai mažas šio kritiškai svarbaus DNR atkūrimo fermento kiekis“, 2019 m. žurnalo „Frontiers in Neurology“ straipsnyje rašė P. Spenceris ir išdėstė savo naujausias mintis apie Vakarų Ramiojo vandenyno regiono ALS-PDC. „DNR pažeidimai kaupiasi ir aktyvuoja ląstelių signalų perdavimo kelius, susijusius su žmogaus neurodegeneracija“, - teigė jis.
Bet kuris neurologas, susiduriantis su netikėtai dideliu ALS atvejų skaičiumi nedideliame regione per tam tikrą laikotarpį, greičiausiai pagalvos apie atvejus Guame. Todėl E. Lagrange džiaugėsi, kad jos mokslinių tyrimų partneris, neurologas Williamas Camu, susitiko su P. Spenceriu 2017 m. konferencijoje Strasbūre, Prancūzijoje. Ji nenusivylė.
Savo ruožtu P. Spenceris prisimena E. Lagrange ir W. Camu parengtą santrauką (paskelbtą kaip abstraktą), kurią W. Camu pristatė susitikime. „Aš pastebėjau, kad tarp jų nurodytų maisto produktų buvo grybai, – prisimena P. Spenceris. - Ir paklausiau jų, kokios rūšies grybai, nes vienoje konkrečioje rūšyje yra nuodų, susijusių su Guamo problema.“
E. Lagrange, tuo metu bendradarbiaudama su P. Spenceriu ir jo artima kolege bei sutuoktine, neurologijos mokslininke Valerie Palmer, taip pat susijusia su Oregono sveikatos ir mokslo universitetu, atnaujino tyrimą Alpėse, susitiko su kai kuriais pacientais ir jų artimaisiais bei uždavė klausimų. Ji nustatė, kad visi pacientai buvo valgę bobausių, kurie pavasarį auga Europos, Šiaurės Amerikos ir Azijos miškuose. Bobausiai yra tokie nuodingi, kad Prancūzijoje jais prekiauti yra neteisėta.
E. Lagrange ir jos kolegos sužinojo, kad ALS pacientai sąmoningai ieškojo bobausių dėl jų tariamų „atjauninančių“ savybių bei skonio. Iš tiesų, ALS pacientai pažinojo vieni kitus ir aktyviai dalijosi informacija apie tai, kur rasti šiuos grybus. „Jie visada buvo grupėje, slaptame būrelyje, socialiniame tinkle, ir valgė grybus, – paaiškino E. Lagrange kaimo vyresnysis. - Ir jie visi žinojo, kad tai draudžiama.“
Svarbu paminėti, kad pusė Prancūzijos ALS pacientų anksčiau buvo smarkiai susirgę po to, kai suvartojo tai, ką jie apibūdino kaip bobausius.
V. Ščiavinsko nuotr.
Norėdami įrodyti, kad šios grupės narių suvalgyti bobausiai ir ALS susirgimas buvo ne tik paprastas atsitiktinumas, mokslininkai išplėtė tyrimą, įtraukdami kontrolinę grupę: 48 žmones iš tos pačios vietovės, kurie buvo maždaug to paties amžiaus. Kontrolinės grupės dalyviai taip pat valgė grybus, bet ne bobausius. Yra daug bobausių rūšių, tačiau geriausiai žinoma ir labiausiai nuodinga yra Gyromitra esculenta - viena iš rūšių, kurią rinko ir vartojo pacientai Montšovino ALS klasteryje.
„Kadangi nebuvo nustatyta jokio kito reikšmingo cheminio ar fizinio poveikio, – rašo E. Lagrange ir kiti 2021 m. straipsnyje, paskelbtame žurnale „Journal of the Neurological Sciences“, – pagrindinis ALS rizikos veiksnys šioje bendruomenėje, atrodo, yra pakartotinis šių neurotoksinių grybų vartojimas... Iš tiesų, tai yra skiriamasis elementas tarp ALS sergančių ir kontrolinės grupės gyventojų.“
Kai kurie mokslininkai laikosi skeptiškos nuomonės. Johnso Hopkinso universiteto medicinos fakulteto klinikinis gydytojas ir neurologas Jeffrey D. Rothsteinas, besispecializuojantis ALS srityje, teigia, kad nėra įsitikinęs, jog Prancūzijos Alpėse užregistruoti atvejai turi bendrą priežastį. Greičiausiai šis susikaupimas yra tik atsitiktinumas, mano jis.
„Visada yra tikimybė, kad taip gali nutikti, – sako jis ir pažymi, kad praeityje buvo pranešta apie kitas ALS sankaupas, kurios vėliau pasirodė esančios atsitiktinės. Nors jis palaiko cikūnų hipotezę, sako, kad mažai tiki dauguma teorijų, teigiančių, kad ALS sukelia maisto ar aplinkos cheminės medžiagos. Jis linkęs manyti, kad net ir sporadinė ALS galiausiai pasirodys esanti daugiausia genetinė problema.
Vis dėlto jis ne visiškai atmeta Prancūzijos ALS sankaupą. „Ar čia gali būti kažkas? Žinoma. Bet kažkas turi padaryti daugiau nei tokį nekonkretų sąsajų tyrimą, kad tai įrodytų“, - teigia mokslininkas.
Kiti yra labiau įsitikinę šio tyrimo svarba. Aplinkos epidemiologė iš Pitsburgo universiteto (JAV) Visuomenės sveikatos mokyklos Evelyn Talbott, kuri yra viena iš 2016 m. leidinio „Handbook of Clinical Neurology“ skyriaus apie ALS epidemiologiją bendraautorių, teigia mananti, kad tyrimas buvo „įtikinamas“. Ji priduria, kad ją sukrėtė vyro ir žmonos atvejis, kai abu valgė bobausius ir susirgo ALS. Vadinamieji sutuoktinių ALS atvejai yra itin reti. Tyrimo išvada „kelia pavojaus signalą“, priduria ji, ir stebisi, kodėl Pasaulio sveikatos organizacija neišleido įspėjimo dėl bobausių vartojimo.
Neurologas iš Loma Lindos universiteto JAV ir ALS epidemiologijos ekspertas Carmelas Armonas sako, kad Prancūzijos klasteris yra „gerai ištirtas ir patikimas“. O pagrindinis patogeninis paaiškinimas, sako jis, atrodo visiškai logiškas.
Tas paaiškinimas, kurį E. Lagrange, P. Spenceris ir kolegos išdėstė keliuose straipsniuose, skamba taip: Gyromitra esculenta, kurios pavadinimas pats savaime užsimena apie žmonių keistą pomėgį jai – esculenta reiškia „valgoma“ – jau seniai žinoma kaip sukelianti ligą ir net mirtį. Tradiciškai grybautojai prieš valgant grybus juos virė arba džiovino, kad pašalintų toksinus. 1968 m. mokslininkai išskyrė pagrindinį toksiną ir pavadino jį gyromitrinu. Ši cheminė medžiaga buvo išsamiai ištirta. Ji yra ne tik toksinas, bet ir kancerogenas. Žmogaus organizme gyromitrinas virsta monometilhidrazinu (MMH), kuris gali prasiskverbti pro hematoencefalitinį barjerą ir pažeisti DNR.
P. Spenceriui akivaizdu, kad tarp ALS susirgimų sankaupų Guame ir Montšovino apylinkėse yra akivaizdus ryšys: nuodingas natūralus maisto produktas. Toksinas, kurio sudėtyje yra hidrazino arba hidrazino metabolito, kuris chemiškai keičia DNR - ir galiausiai atsiranda neurologinis sutrikimas.
Jis yra kelių straipsnių, kuriuose teigiama, kad Guamo tyrimų rezultatai patvirtina Prancūzijos tyrimų rezultatus ir kad abu šie tyrimai atskleidžia „genotoksiškumo“ svarbą ne tik vėžio, bet ir neurologinių ligų atžvilgiu, autorius bei bendraautorius: junginiai tam tikru būdu pažeidžia genus ir sukelia procesus, kurie po kelių mėnesių, metų ar dešimtmečių sukelia sutrikimus. „Vėžio mechanizmai tikriausiai yra gana artimi neurodegeneracinių ligų mechanizmams“, – sako jis.
E. Lagrange ir bendraautorių nuomone, G. esculenta vartojimo rizika yra akivaizdi. „Būtų protinga informuoti visuomenę visame pasaulyje apie sąsają su ALS, – rašė jie 2021 m. straipsnyje,- ir rekomenduoti, kad bobausiai kelia ne tik trumpalaikį, bet ir galbūt ilgalaikį pavojų sveikatai bei gyvybei, todėl jie niekada neturėtų būti vartojami.“
Skanu, bet pavojinga
Nors Danijoje ir Prancūzijoje parduoti bobausius draudžiama, Suomijoje tai leidžiama – ir suomiai šiuos grybus labai mėgsta. Pavasarį turguose parduodamos šviežiai surinkti bobausiai. Gyromitra esculenta buvo pavaizduota ir 1974 m. pašto ženkle. Suomijos maisto tarnyba pritaria šiai tradicijai ir pataria virėjams prieš valgant šviežius ar džiovintus grybus kelis kartus išvirti ir nuplauti.
„Jis atrodo tarsi iš filmo apie ateivius, bet yra skanus“, – 2020 m. vaizdo įraše, kuriame pats rinko ir ruošė bobausius, pasakojo tuometinis Helsinkio „Michelin“ žvaigždute pažymėto restorano šefas Kimas Mikkola. Jis teigė, kad grybuose yra neurotoksinų, ir demonstravo detoksikacijos procesą. „Jei tinkamai paruošti, jie labai skanūs, rūgštūs ir šiek tiek riešutų skonio. Jie turi tokį miško grybų skonį... labai elegantiškas delikatesas“, - kalbėjo šefas.
Šiaurės Amerikoje bobausiai taip pat yra patrauklūs, bent jau daliai grybautojų. „Jums gali būti staigmena, kad Gyromitra esculenta kai kuriose Jungtinių Valstijų ir Skandinavijos dalyse laikomi delikatesu“, – pažymi vienas tinklaraštininkas. Tačiau 2020 m. JAV žurnale „Fungi“ gydytojas įspėjo, kad žmonės, kurie atkakliai valgo bobausius, tiesiog „laimi rusų ruletės žaidime“.
Pavojus kyla ir tiems, kurie šiuos grybus suvalgo per klaidą, manydami, kad ragauja valgomuosius briedžiukus (Morchella esculenta), kurie išoriškai gana primena savo nuodingus giminaičius. Šis pavojus buvo išsamiai užfiksuotas Mičigane, kur briedžiukų rinkimas yra toks populiarus, kad Boino Sityje kasmet rengiamas Nacionalinis briedžiukų festivalis.
2024 m. birželį žurnale „Toxicon“ paskelbtame tyrime mokslininkai, vadovaujami klinikinio farmakologo Varuno Vohra iš Veino universiteto medicinos mokyklos ir Mičigano nuodų bei vaistų informacijos centro vyresniojo direktoriaus, užfiksavo 118 apsinuodijimo bobausiais atvejų, apie kuriuos centrui buvo pranešta 2002–2020 m. 90 procentų atvejų kaltininkas buvo identifikuotas kaip Gyromitra esculenta. Dažniausiai pasitaikė virškinimo trakto simptomai – vėmimas, viduriavimas, skrandžio skausmas. Daugiau nei tuzinas žmonių patyrė kepenų pažeidimus, vienas – inkstų pažeidimą, o kiti pranešė apie neurologinius simptomus, tokius kaip galvos skausmas ir galvos svaigimas.
Žinoma, Mičigano mokslininkai puikiai žinojo apie Prancūzijoje užfiksuotą ALS susirgimų sankaupą. Iš tiesų, vienas iš straipsnio bendraautorių – Mičigano universitete išsilavinimą įgijęs mikologas Aldenas Dirksas, kuris nuodugniai tyrinėjo gyromitrino turinčius grybus, – buvo tas, kuris galutinai identifikavo bobausius, kuriuos suvartojo pacientai Prancūzijoje.
„Vis gausėjanti mokslinė literatūra kelia susirūpinimą dėl paslėpto, lėtinio toksiškumo, susijusio su gyromitrino poveikiu, ir galimo ryšio su neurodegeneracinėmis ligomis, – rašė Mičigano tyrėjų komanda savo straipsnyje. - Reikia atlikti tolesnius tyrimus, kad būtų išaiškinta šių sąsajų prigimtis, ypač atsižvelgiant į didelį ALS paplitimą JAV Vidurio Vakarų regione ir į tai, kad šioje vietovėje labai populiaru vartoti [bobausius]“. Savo naujausioje ALS paplitimo tarp gyventojų analizėje JAV Ligų kontrolės ir prevencijos centrai Mičiganą įvertino kaip 6-ąją vietą JAV, su pagal amžių pakoreguotu paplitimu 5,3 atvejo 100 000 gyventojų (JAV vidurkis buvo 4,4).
Nustatyti priežastinį ryšį neurodegeneracinių ligų atveju yra sudėtingiau nei įveikti vingiuotą kelią į Montšoviną. P. Spenceris ir kiti supranta šį sudėtingumą, ypač turint omenyje ilgą laikotarpį tarp sąlyčio su veiksniu ir ligos atsiradimo. O retrospektyvūs įrodymai retai įtikina visus. Kaip klinikinė neurologė, E. Lagrange pripažįsta, kad ji neturi galimybių atlikti ląstelių kultūrų, gyvūnų modelių ir genetinių tyrimų, kurie perkeltų šį argumentą į kitą lygį. Tačiau jos kolega W. Camu pradėjo tikrinti jų idėjas laboratorinėse pelėse.
„Kol kas manau, kad atlikau savo darbą. Aš tik mažytė gydytoja, bet nerimauju dėl galimų naujų susirgimų kaime“, - sako ji. Bet tuo pačiu džiaugiasi, kad naujų ALS atvejų Montšovine nėra. „Tikiuosi, kad daugiau jų nebus“, - išreiškia viltį E. Lagrange.