Gatvės istorija siekia Gedimino laikus, kai į Vilnių didžiojo kunigaikščio pakviesti šioje vietoje pradėjo kurtis vokiečių amatininkai. Pamažu gatvėje vieni šalia kitų apsigyveno ir kitų konfesijų žmonės.
XVII a. gatvė tapo žydų kvartalo riba, o kai apie XVIII a. vidurį Vilniuje buvo leista žydams gyventi visame mieste, išskyrus dvi pagrindines miesto arterijas: nuo Aušros vartų iki Katedros ir nuo Trakų vartų iki Šv. Jono bažnyčios, ji tapo vienintele centrine gatve, kurioje galėjo gyventi žydai. Vakarinėje gatvės pusėje, netoli prabangių Fitingofų ir Miulerių rūmų, rikiavosi evangelikų liuteronų bažnyčiai priklausantis namų kompleksas, toliau – Mariavičių ir Rožančiaus brolijos namai.
„Čia (Vokiečių gatvėje), – rašė bibliotekininkas, archeografas, geografas, istorikas Flavianas Dobrianskis, dėstęs graikų kalbą Lietuvos dvasinėje seminarijoje, – kone viena priešais kitą stovėjo liuteronų kircha ir žydų sinagoga“.
XIX a. gatvė tapo multikultūrinio Vilniaus simboliu. Konfesinį Vilniaus daugialypumą pastebėjo ir Vilniaus universiteto profesorius Josifas Frankas: „Mane nustebino tarp atskirų kultų vyraujanti graži darna ir net brolybė“. Šis XIX a. pradžios komentaras buvo pakartotas ir 1912 m. išleistame Vilniaus vadove: „Stebėdamas įvairius tikėjimus Vilniuje, buvau nustebintas viešpatavusia darna ir brolybe tarp įvairių konfesijų“.
Gatvė išsiskyrė ir savo komerciškumu, o XIX a. jau kiekviename jos name buvo nuo kelių iki keliasdešimties komercinės paskirties įmonių: parduotuvių, amatininkų dirbtuvių, bankų, pinigų keityklų, kavinių, aludžių, viešbučių, restoranų ir kt. Komercines įmones laikę pirkliai, komersantai yra mažai žinomos istorinės asmenybės. O juk jų dėka vilniečius pasiekdavo madingiausios europietiškos prekės, jie pažindindavo vilniečius su naujausiomis mados tendencijomis, siūlė naujų neregėtų pramoninės gamybos prekių.
